HKSecWiki新股資訊 2022年02月10日
據IPO早知道消息，樂普生物科技股份有限公司（下稱「樂普生物」）近日通過瞭港交所聆訊，中金及摩根士丹利擔任聯席保薦人。
樂普生物成立於2018年，近4年一共完成瞭3輪融資，吸引瞭眾多專業的醫藥醫療行業投資基金，包括維梧資本、蘇州丹青、國投創合、平安資本、陽光人壽、融匯陽光、國新央企、上海生物醫藥基金等。
差異化佈局PD-1泛癌種免疫治療
樂普生物聚焦腫瘤治療領域的聯合用藥機制，是國內唯一一傢既有NDA報產階段PD-1單抗，又擁有多個臨床II期ADC管線的創新藥企業。其產品管線中有8種臨床階段候選藥物，主要由靶向療法（ADC抗體偶聯藥物）和免疫治療藥物構成，後者包括兩種免疫檢查點藥物（PD-1/L1）和一種溶瘤病毒藥物。三項候選藥物已進入註冊性試驗，兩項試驗正在美國進行。單抗類基石產品與ADC、溶瘤病毒等可形成聯合用藥優勢，公司也將擴大受益患者群，提高患者的生存質量。
來源：招股書
PD-1（L1）在國內競爭已經異常激烈，因此不少企業都開始瞄準更前沿的治療市場，樂普生物核心產品之一PD-1 普特利單抗註射液（HX008）第二個適應癥MSI-H/dMMR 實體瘤的上市申請，2021年11月被CDE納入優先評審。
MSI-H/dMMR是第一個「泛瘤種」腫瘤標志物，MSI-H/dMMR腫瘤標志物的發現推動瞭「不分癌種，分型而治」的腫瘤治療方式的進展。作為新興的免疫治療生物標志物，MSI-H/dMMR在胃癌、結直腸癌等消化系統癌癥中的檢出率較高，因此具有廣泛的應用前景。但MSI-H/dMMR實體瘤治療市場的競爭才剛開始。目前，全球僅獲批瞭K藥（帕博麗珠單抗，已於FDA、NMPA獲批）、O藥（納武利尤單抗，已於FDA獲批）及恩沃利單抗3款抗PD-(L)1單抗（已於NMPA獲批）用於治療MSI-H/dMMR實體瘤。
以K藥為例，在帕博利珠單抗針對腸癌一線治療的全球多中心的大型III期臨床試驗中，使用K藥的晚期腸癌患者的3年生存率、PFS、ORR、CRR、TRAE等表現都明顯優於使用常規化療的晚期腸癌患者。樂普生物提交的HX008的NDA申請已獲受理，HX008有望成為樂普生物首個上市產品，並使患者較早從新療法中獲益。
另外值得一提的是，PD-1在樂普生物整體戰略部署中離商業化最近，具有重要地位。公司將借助PD-1產品來打通銷售渠道，計劃HX008國內獲批用於治療MSI-H/dMMR實體瘤及黑色素瘤後啟動在醫療機構、藥房體系的營銷工作，為ADC產品及後續管線順利上市奠定基礎。
多款ADC有望實現全球首創
ADC藥物是樂普生物靶向療法的核心，公司擁有多種靶向ADC藥物管線，其中核心管線HER2靶向ADC藥物MRG002商業化進展最快。樂普生物在乳腺癌治療領域有相對完善的佈局，尤其是核心產品之一MRG002為HER2靶向ADC藥物。乳腺癌的HER2陽性率約為25.4%。中國乳腺癌的二線進展率為94.3%。
乳腺癌現成為全球最常見的癌種，中國2020年新增的乳腺癌病例數達到33.16萬。據弗若斯特沙利文的資料，2020年中國乳腺癌市場的規模為人民幣507億元，預計至2025年及2030年將分別達到818億元及1246億元。
MRG002在II期臨床研究中已實現突破。此II期臨床試驗由解放軍總醫院江澤飛教授牽頭，江澤飛在2021年9月的CSCO年會創新藥物臨床研究數據專場中作瞭詳細匯報。江澤飛表示，MRG002的創新療效來自於其創新的分子設計，因為ADC藥物設計在細胞毒、連接子方面都有獨特難點。
全球的乳腺癌治療市場從來不乏重磅品種。據Nature Reviews Drug Discovery預計，2026年，目前已上市ADC的全球銷售額將超過164億美元。
另一項核心管線MRG003為一款EGFR靶向ADC候選藥物。據弗若斯特沙利文，MRG003是目前國內首創和國際臨床進度領先的靶向EGFR的ADC藥物，全球范圍內，除瞭日本Rakuten Medical的產品Akalux（適用於不能切除的局部復發性頭頸癌）獲PMDA批準外，還沒有其他靶向EGFR的ADC獲批。樂普生物正在就MRG003在中國進行多項II期臨床試驗。
同樣，ADC其他管線也具有同類首創的潛質。例如，樂普生物與康諾亞（2162.HK）合作開發的CMG901是全球首款獲IND批準的CLDN18.2靶向ADC；公司自研的MRG001針對血液腫瘤，全球目前尚未有獲批的CD20靶向ADC產品，國內進入臨床階段的CD20靶向ADC僅有公司的MRG001和特瑞思的TRS005。
ADC藥物技術復雜，很多管線會面臨前期研發失敗的挑戰；此外，ADC藥物能最終獲批上市，企業的ADC商業化生產能力、生產經驗也至關重要。樂普生物聯席總經理胡朝紅博士在Seagen（SGEN.US）工作多年，團隊擁有豐富的ADC藥物研發經驗。樂普生物也具有經臨床驗證的偶聯和CMC技術的ADC平臺，以及先進工藝的開發分析平臺作為商業化生產的支持。
溶瘤病毒臨床進展全球領先
樂普生物從CG Oncology引進瞭創新型管線CG0070，獲得瞭該產品在國內的開發、制造和商業化權利。公司已向國傢藥監局提交CG0070膀胱內給藥治療膀胱癌（NMIBC，即卡介苗（BCG）無應答的非肌層浸潤性膀胱癌）及其他實體瘤的IND申請，針對NMIBC的申請已獲CDE的臨床批件，開展對該適應癥的臨床試驗。
據弗若斯特沙利文，CG0070是首個也是唯一一個處於臨床開發階段的治療膀胱癌的溶瘤腺病毒。溶瘤病毒是一類能選擇性裂解癌細胞的病毒，一方面，它們可以感染腫瘤細胞並引起細胞裂解；另一方面，它們在裂解過程中釋放的分子還能誘導先天性和適應性免疫反應，吸引更多免疫細胞來繼續殺死殘餘腫瘤細胞，因此溶瘤病毒作為創新療法有很好的臨床前景。
溶瘤病毒的主要適應癥為膀胱癌，膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，在中國泌尿生殖道腫瘤的發病率最高，在中國的五年生存率為72.9%，膀胱癌治療有重大的市場機會。此外，溶瘤病毒還可拓展至其他適應癥，尤其能在聯用中體現優勢，溶瘤病毒及抗PD-1╱抗PD-L1單克隆抗體的聯合已成為新興的晚期惡性腫瘤治療方法。
CG0070在CG Oncology於美國進行的用於治療NMIBC的臨床II期研究中展現出良好的安全性及療效， 2021年11月13日，CG Oncology披露瞭CG0070聯合K藥十分亮眼的Ⅱ期臨床試驗數據。試驗結果顯示，在可評估療效的9名NMIBC患者中，所有患者在3個月時實現瞭完全緩解（CR），此外，達到6個月評估節點和9個月評估節點的患者CR率也保持瞭100%。
全球很多傢企業佈局瞭共約180多款溶瘤病毒管線，但目前CG Oncology和美國Candel Therapeutics（CADL.US）的aglatimagene besadenovec（治療前列腺癌進入瞭臨床III期）屬於其中進展較快的管線。
除CG0070外，樂普生物還參股瞭武漢濱會生物，濱會生物自主開發瞭重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）註射液。樂普生物招股書顯示，HX008聯合OH2針對晚期肝細胞癌的聯合療法已經獲批IND並開始相應的I期臨床試驗。
樂普生物已建立起針對多種適應癥的多個腫瘤治療管線。隨著產品商業化的臨近，公司也在推進單抗與其他核心管線聯用的研究，以期為患者提供創新甚至顛覆性的治療方案。除上述HX008聯合OH2外，樂普生物還計劃就ADC聯合HX008治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）等進行研發。MRG003聯合HX008治療HNSCC，以及MRG002與HX008聯合治療胃癌均已從國傢藥監局獲得瞭IND批準。
而從全球來看，K藥等單抗產品與ADC、溶瘤病毒聯用的臨床試驗中，聯合療法普遍顯示出較單藥更高的完全緩解率，參與聯合化療試驗的患者生存率也在提高。
在推進候選產品開發的同時，公司已規劃並正在落實生產和商業化佈局。2019年，樂普生物在北京建設瞭GMP標準的2,000L抗體生產線並投產，目前還正在北京建設200L溶瘤病毒藥物生產線。公司目前還在建上海的生物醫藥生產中心，包括初步設計產能12,000L的生產線及配套實驗室和廠房的建設。依托公司的團隊和技術平臺，生產及商業化能力的建設也將為公司的全球化佈局提供巨大支持。
備註：
來源：《CSCO2021江澤飛教授：原創引領抗HER2未來，新型ADC藥物MRG002 II期研究嶄露頭角》，ioncology，20210929
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