【公眾號：HKSecWiKi】 2022-03-21 08:21
新冠疫情的爆發，不僅將 mRNA 疫苗推上瞭歷史舞臺，也讓曾經因為小核酸的不穩定性以及遞送效率低等缺點導致成藥性低，而一度陷入低谷的核酸藥物重新煥發瞭生機。
可隨著化學修飾、遞送技術的不斷突破，核酸藥物逐漸發揮出瞭巨大的治療潛力以及呈現出廣闊的的市場前景。這也使得近年來資本正加速湧入核酸藥物賽道。
一、投融資井噴的核酸藥物賽道
近幾年，在新冠 mRNA 疫苗的催動下，核酸藥物成為生物醫藥增長最快的細分領域。
誘人的行業前景，無疑吸引著諸多資本爭相湧入，使核酸藥物成為一級市場的明星賽道。
根據中商產業研究院統計顯示，2021 年我國核酸藥物領域投融資事件達 29 起，較 2020 年增加 17 起，投融資金額達 129.12 億元，較 2020 年增加 82.56 億元。同時，2021-2022 年初，我國有 22 傢核酸藥物企業完成融資。
例如，艾博生物、斯微生物、艾棣維欣、新合生物、啟辰生生物、瑞博生物、瑞科生物、聖諾醫藥（Sirnaomics）等，均深受資本的青睞。
專註於 mRNA 疫苗研發的艾博生物，於 2021 年 8 月獲得瞭由高瓴創投、禮來亞洲基金、雲鋒基金、啟明創投等知名投資機構的 7.2 億美元 C 輪融資後（該筆融資刷新瞭中國生物醫藥領域 IPO 前單筆融資金額新高），又在 2021 年底獲得瞭由軟銀願景基金聯合原股東五源資本共同領投的 3 億美元 C+ 輪融資。
斯微生物是國內首傢開展 mRNA 藥物研發和最早開展 mRNA 腫瘤精準疫苗人體臨床試驗的創新型龍頭企業，於 2021 年 6 月獲得瞭由藥明康德、紅杉資本、易方達資本等頂級 VC 機構的 12 億元融資，創造瞭國內 mRNA 藥物研發領域最大單筆融資紀錄。
專註於小核酸藥物研發的瑞博生物，雖然在 2021 年 5 月終止瞭科創板 IPO，但此前也進行瞭 4 輪融資，融資金額超過 10 億元。其中，C+ 輪完成瞭 4.7 億元融資，領投方包括高瓴資本、中國國有資本風險投資基金、中金啟德。
被稱為 “中國核酸藥物第一股” 的聖諾醫藥（2257.HK），於 2021 年 12 月 30 日在港交所主板掛牌上市，自公司成立以來從 A 輪到 IPO 上市共完成瞭 8 輪融資，投資方包括沃森生物、旋石資本、仙瞳資本、越秀產業基金等，融資金額合計超過 2.8 億美元。
聖諾醫藥自成立以來共完成 8 輪融資 來源：啟信寶
擁有國內最全面的 HPV 產品佈局的瑞科生物，不僅佈局瞭 2 價、4 價和 9 價 HPV 疫苗（進入 III 期臨床階段），還擁有全球首款凍幹劑型 mRNA 疫苗 R520A 等多個重磅品類，於 2021 年 6 月完成瞭 C 輪約 10 億元融資，由清池資本和淡馬錫聯合領投，易方達資本、博裕資本等跟投，團隊持股平臺和老股東君聯資本、LYFE Capital、紅杉資本中國基金等繼續追加投資。
值得一提的是，瑞科生物在 3 月 13 日通過瞭港交所聆訊，意味著不久後將掛牌上市，有望成為 “國內 mRNA 疫苗第一股”。
綜上來看，與當前新冠 mRNA 疫苗掀起研發熱潮相對應的，是資本對於新興醫學技術的爭奪。“得核酸藥物者得天下” 幾乎是眾多投資機構的共識，尤其是近年來受國內仿制藥、生物類似藥等受醫保控費、帶量采購的影響，核酸藥物賽道成為瞭資本爭相湧入的絕佳時機。
二、核酸藥物對比於傳統藥物的優越性
不禁會問，何謂核酸藥物？緣何能深受資本的青睞？
核酸是 DNA 和 RNA 的總稱，其中 DNA 是儲存、復制和傳遞遺傳信息的物質基礎，RNA（核糖核酸）則在蛋白質合成中起著重要作用。
通常，以 DNA 為載體或操作對象的藥物稱為基因藥物，以 RNA 為載體或靶向對象的藥物稱為核酸藥物。
根據 Francis Crick 在 1957 年提出的中心法則（闡明瞭遺傳信息在細胞內生物大分子間轉移的基本法則）：DNA 分子中的遺傳信息轉錄到 RNA 分子中，再由 RNA 翻譯生成體內各種蛋白質（主要功能是作為生物體的結構成分和調節新陳代謝活動，從而維持機體正常功能）。
而 RNA 成為瞭連接基因與蛋白質的重要橋梁，兼具信息（攜帶遺傳信息）和功能（編碼 RNA 翻譯成蛋白/非編碼 RNA 調控）特征。
中心法則內容圖解 資料來源：byjus，平安證券研究所
由於非正常功能蛋白會通過錯誤信號傳導或影響細胞代謝等方式導致疾病，因此目前主流的小分子和大分子藥物均是通過靶向結合致病蛋白，調節其蛋白質功能，從而實現治療疾病的目的，這類靶點蛋白包括激酶、受體、抗原等。
事實上，盡管部分小分子和抗體藥物已經在臨床中獲得較好療效，並且具有易生產、給藥方便、穩定、精準等優勢，然而，這種靶向蛋白質的治療方式存在許多局限性。
例如，可成藥的蛋白質靶點選擇較少、多數靶點仍然處於尚未發現的狀態，需要考慮蛋白質三維結構、早期藥物開發和篩選過程復雜，應用范圍受到結合位點限制，以及需要反復用藥甚至還會復發等。
治療藥物的演變趨勢 資料來源：Frost & Sullivan，平安證券研究所
相反，核酸藥物作為一種作用於蛋白質上遊的創新機制藥物，既能直接作用於致病靶基因或 RNA 片段，改變宿主遺傳信息的編輯，還能將藥物靶點直接擴大到蛋白質上遊，因此很好地解決瞭蛋白質的成藥性問題，從而攻克傳統藥物的 “難以成藥性” 和 “不可成藥性” 難題。
與此同時，相比抗體和小分子藥物，核酸藥物的優勢還在於：研發周期短（不需要進行大規模的藥物篩選）、研發成功率較高（不需要契合蛋白質復雜結構），而且藥效更強、更持久，通過將外源核酸藥物導入靶細胞，以沉默或補償缺陷和異常基因引起的疾病，達到治療目的，治標治本。
核酸藥物與傳統藥物對比 資料來源：Sirnomics 公司官網，光大證券研究所
三、核酸藥物的局限性
當前，經過幾十年的發展，核酸藥物的類型已經變得十分豐富，包括瞭小幹擾 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、反義核酸（ASO）、小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、核酸適配體（Aptamer）、核酶（ribozyme）、抗體核酸偶聯藥物（ARC）等，治療領域涵蓋瞭傳染病、慢性病、腫瘤及罕見病等多個領域。
不過，核酸藥物也存在一定的局限性。
例如，小核酸藥物此前就曾因為不穩定性以及遞送效率低等缺點，導致多款藥物在臨床研究中失敗，使得行業發展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質疑。即便是這幾年掀起研發熱潮的 mRNA 疫苗也不例外。
無可厚非，相比於傳統疫苗，被稱為技術最領先的 “第三代疫苗” 的 mRNA 疫苗，具有研發流程簡單、成本低、研發周期短、保護效力高等顯著優勢，但由於 mRNA 分子的不穩定性、體內遞送效率低以及先天免疫原性高等原因，導致 mRNA 疫苗的實際生產仍然被多個技術難點影響。
一方面，mRNA 分子為單鏈結構、不夠穩定，容易發生點突變和酶水解，這就決定瞭 mRNA 疫苗存在保存時間短、貯存成本高的劣勢，需要低溫貯存和極低溫冷鏈運輸（-80℃），嚴重影響瞭使用的便利性和普惠性。
雖然可以通過結構修飾技術增強 mRNA 的生物穩定性，但即便是經過化學修飾後的 mRNA 疫苗，依然具有較強的免疫原性和較大的副反應。例如，Moderna、BioNTech/$輝瑞.US 研發的新冠 mRNA 疫苗就帶有疲勞、頭痛的副作用。
另一方面，研發 mRNA 疫苗的難點，就在於需要搭建高效的遞送技術平臺，才能通過遞送載體（非病毒載體主要包括陽離子聚合物、魚精蛋白和納米顆粒脂質體 LNP）將 mRNA 疫苗成功導入體內，並能夠高效翻譯出抗原蛋白、產生更好的免疫應答效果，但由於遞送系統技術難度高，導致臨床試驗推進較慢，從而限制瞭 mRNA 疫苗的商業化應用。
所以，結構修飾技術、遞送技術，就在核酸藥物行業中構築瞭堅實的核心競爭壁壘。
對比來看，另一種核酸疫苗——DNA 疫苗，就能有效彌補 mRNA 疫苗的固有缺陷，不僅具有 DNA 結構穩定，貯存方便，而且 DNA 遞送無需穩定性載體，研發成本低，同時擁有免疫原性較低，副作用小等顯著優勢。
例如，印度 Zydus cadila 公司研發的 DNA 新冠疫苗 ZyCoV-D，就是全球首款用於人類的 DNA 疫苗，適用於成人和 12 歲及以上兒童，有效率為 66%，於 2021 年 8 月獲印度批準緊急授權使用，也是全球首個 DNA 新冠疫苗。
國內方面，艾棣維欣此前向美國 INOVIO 公司引入新冠 DNA 疫苗 INO-4800/pGX9501 大中華區權益，並且共同推進新冠疫苗 II/III 期臨床及商業化。
相比於 mRNA 疫苗的低溫貯存缺陷，INO-4800/pGX9501 新冠 DNA 疫苗在室溫下可穩定儲存一年以上，在 37℃下可穩定一個月以上，在正常冷藏溫度條件下可保存長達五年，無疑極大地提高瞭使用的便利性和普惠性。
四、賽道火熱，誰將成功突圍？
綜合來看，盡管核酸藥物存在一定的局限性，但不能忽略的是，隨著化學修飾、遞送系統等核心技術的不斷突破，核酸藥物逐漸發揮出瞭巨大的治療潛力以及呈現出廣闊的的市場前景。
以小核酸藥物為例，2019 年全球市場規模已達 19.19 億美元。根據 Evaluate Pharma 和 BCG 分析，2024 年全球小核酸市場規模將會達到 86 億美元，預計 2018 年-2024 年復合增速將達到 35%。
行業前景誘人，入局者也越來越多。在這種情況下，究竟誰將成功突圍呢？
商界有句至理名言：“誰掌握瞭核心技術，誰就能擁有強大的護城河。”
原因不難理解。mRNA 疫苗研發的難點，就在於技術壁壘高的遞送系統，而脂質納米顆粒（LNP）是目前主流的遞送載體之一。根據醫藥魔方統計，目前全球進入臨床的 40 多個 mRNA 疫苗項目中，超 30 種采用 LNP 技術。
例如，三大 mRNA 疫苗巨頭企業 Moderna、CureVac 和 BioNTech 的 mRNA 疫苗產品均采用 LNP 遞送技術，其中 CureVac 和 BioNTech 均為從 Arbutus 引入，僅有 Moderna 為 “自研”。
國內方面，$聖諾醫藥-B.HK 、$瑞科生物-B.HK 、艾博生物、瑞博生物、啟辰生生物等企業，均擁有自主知識產權的 mRNA 遞送平臺。
在港交所掛牌上市的聖諾醫藥是一傢 RNA 療法生物制藥公司，於 2007 年成立於美國，目前擁有專有的遞送平臺，包括 PNP（可用於將 RNAi 療法局部或全身給藥至肝細胞）、GalNAc RNAi（用於將 RNAi 療法全身給藥至肝臟）以及 PLNP（用於 mRNA 疫苗及療法給藥）。
基於豐富的遞送平臺技術，聖諾醫藥目前已經自主開發瞭十餘款核酸藥物，治療領域覆蓋腫瘤、纖維化、抗病毒、代謝、心血管疾病、肝、肺疾病。
據招股書顯示，聖諾醫藥的核心產品 STP705 在非黑色素瘤皮膚癌的腫瘤學 I/II 期臨床試驗中已證實非常亮眼的有效性及安全性，公司進一步推進 STP705 用於 IIb 期臨床試驗的鱗狀細胞原位癌、用於治療皮膚基底細胞癌的 II 期臨床試驗、治療瘢痕疙瘩的 II 期臨床試驗以及治療增生性瘢痕的 I/II 期臨床試驗。此外，根據美國 FDA 獨立 IND 批準，公司已啟動應用 STP705 經局部註射給藥治療肝癌（籃式）的 I 期臨床試驗。
聖諾醫藥研發管線 來源：招股說明書
除瞭聖諾醫藥外，近日通過港交所聆訊的瑞科生物，也將在不久後掛牌上市，公司投資者包括紅杉中國、易方達資本等頂流投資機構。
目前，瑞科生物構建瞭新型佐劑開發、蛋白工程及免疫評價等三大核心技術平臺，同時擁有一款針對德爾塔和奧密克戎的 mRNA 疫苗 R520A，其優勢之處在於應用瞭子公司瑞科吉生物（瑞科持股 55%）自主開發的 mRNA 凍幹技術，實現瞭 4℃和 25℃條件下的制劑穩定性，使得該疫苗可在常規冷鏈條件下貯存與運輸，並且凍幹工藝不影響產品的生物活性特征。
成立於 2019 年 1 月的艾博生物，是一傢專註於信使核糖核酸（mRNA）藥物研發的臨床期創新型生物醫藥公司，擁有業界領先並具有自主知識產權的 mRNA 和納米遞送技術平臺，並且建立瞭豐富的產品管線，涵蓋傳染病防治和腫瘤免疫等領域。
2020 年 6 月，艾博生物聯合沃森生物、軍事科學院軍事醫學研究院共同研制的新冠 mRNA 疫苗，目前已進入 III 期臨床階段，是國內目前進度最快的 mRNA 新冠疫苗。
瑞博生物則是國內最早成立的小核酸制藥企業之一，成立於 2007 年，雖然去年終止瞭科創板 IPO，但公司自成立以來融資金額合計已超過 10 億元，並且建立瞭自主可控、全技術鏈整合的六大核心技術平臺，可支持小核酸藥物從早期研發到產業化的全生命周期。
目前，瑞博生物的技術平臺主要包括 GalNAc 和脂質體。憑借技術平臺，公司目前已開展瞭十餘款產品的研究，主要圍繞糖尿病、腫瘤、眼科疾病、乙肝、高血脂等疾病領域開展，其中研發進度靠前的管線主要是通過合作引進的產品。
可以確定的是，在波雲詭譎的核酸藥物賽道中，未來誰能加快研發進度、加速兌現商業化，誰就能大概率成功突圍，占據競爭優勢。
參考資料：
1.《醫藥生物行業創新藥深度研究系列五：星火燎原，核酸藥崛起的前夜》，光大證券
2.《醫藥生物行業創新藥研發專題系列：小核酸藥物，從上遊解決疾病》，平安證券
3.《資本群湧之下，「核酸疫苗」能否引領行業發展？》，高禾投資，2021 年 6 月 16 日
4.聖諾醫藥、瑞科生物、艾博生物等各公司財報、招股書、公告、官網等
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